美国看病:结肠腺瘤性息肉病基因

发布日期:2019-04-15

APC是结肠腺瘤性息肉病基因的产物,负责负性调控细胞内p-catenin的水平。在正常隐窝底部的肠上皮细胞中,基因基本不表达,从而使p-catenin能在胞浆内聚集并 转运至核内。美国看病机构爱诺美康介绍,浩细胞开始向上迁移出肠隐窝时,APC在这些细胞中的表达水平大幅度增加,并伴随基质细胞分泌Wnt信号因子的减少,细胞内p-catenin的水平及核内 P-catenin/Tcf转录因子复合体的形成量都将逐渐降低。


美国看病机构爱诺美康介绍,通过对APC表达变化机制的研究可以帮助解答胞内P-catenin水平降低的原因:APC 是一个山2843个氨基酸组成的大蛋白,能够与p-catenin相结合(图)。其与两个支架蛋白-- Axin和Conductin —起,形成了一个包括糖原合成酶-3(3(GSK-3P)和P-catenin在内的多蛋白复合体(图6.26B)。通过彼此之间的相互结合,GSK-3p可以使P-catenin(B)肠腔、隐窝、B-catenin Tcf/Lef 表达关闭肴活性。隐窝基底部,野生型隐窝细胞周期阻滞,分化细胞增殖,未分化的祖细胞 (转变为扩增细胞)由Wnt信号诱导的 p-catenin: Tcf/LeffC基因、突变细胞不再,向外迁移,APC 或 p-catenin 突变: 干性表型;未来息肉形成位点间质细胞。

美国看病机构爱诺美康介绍,P-catenin和结肠隐窝的生物学意义 (A)如图中扫描电镜图所示,小肠(左)和大肠(右)的组织结构很类似,都存在含有十细胞(l:J色箭头)的深部隐窝及新生肠上皮细胞由祛底部向肠道表 面迁移(上)、分化、并经细小开口出现于肠腔表面(细黑色箭头)。在十二指肠内,新生的细胞继续沿着突出于肠腔的指状绒毛边缘向上迁移(宽的111箭头),结肠中不含有指状绒毛。但在这两节肠段中, 上述细胞将于几天后脱落。(B)结肠隐窝底部所包含的干细胞具存很强的复制能力,并高表达p-catenin。 这些细胞由于受到间质细胞旁分泌的Wnt信兮分了的影响,能将胞内的P-catenin水平维持在正常高值(红色;详见6.10节)。(隐窝底部的肠上皮细胞中,P-catenin分了与Tcf/Lef转录因子一起迁移吊:核内;该机制促进这些细胞的增殖,同时抑制细胞分化。)在正常的小肠中(隐窝左侧),这些千细胞的子代 细胞逐渐迁移迮肠腔表层(上方)。迁移茧肠道表层的细胞,对间质Wnt信号的接收逐渐减少而胞内的APC水平开始增高;这两种改变共同促进肠上皮细胞内P-catenin的降解,进而导致这些表层细胞停止增殖并开始分化,最终在3〜4天后发生凋亡(绿色小箭头)。勾之相反的是,当APC蛋白缺失时(隐 窝右侧),即便是在缺失Wnt信号的情况下,P-catenin也能够维持在高水平,从而使未分化而处于增殖状态的干细胞不再向表层迁移,而是聚集在隐窝内,最终引起腺瘤状息肉发生。如图所示,一个变异 后不能被降解的P-catenin分子,可能产生同样的后果。

(A,from M. Bjerknes and H. Cheng, Methods Enzymol. A\9:337-383, 2006. B, from M. van de Wetering et al.» Cell Ul:251-263, 2002.)