美国看病:对结直肠癌发生高度有效的防御机制

发布日期:2019-04-12

一项研究表明,结直肠中干细胞和分化细胞的定位,这些千细胞后代中的一部分仍然位于小肠隐窝的底部,目的是维持恒定数景的干细胞。美国看病机构爱诺美康介绍,大部分细胞则向隐窝外延伸,并向上皮的肠道表皮层分布,在那里形成肠道的上皮层,并逐渐凋亡和脱落。从向外迁移到死亡的整个过程在3〜4天内完成。

美国看病机构爱诺美康介绍,一种对结直肠癌发生高度有效的防御机制,即几乎所有发生了突变的细胞由于仍然承担着保护肠壁的责任,它们注定会在形成肠壁表层之后的几天内死亡。按此逻辑,唯一可以导致肿瘤后续发展的突变形式(及突变的等位基因)就是那些 能够同时阻断结肠表皮细胞从隐窝处向外迁移及随后细胞死亡的突变。如果一个结肠上皮细胞获得了这样一种突变,该细胞及其后代就能够在隐窝处富集,而且其子代获得的 其他任何等位基因突变都积累在隐窝处,而不是由于外迁和凋亡而很快丢失。这些额外 的突变就可能赋予了推动子代细胞向肿瘤进展的潜力。

美国看病机构爱诺美康介绍,这些动态变化使人们开始关注调控肠上皮细胞从结肠隐窝向外迁移的分子机制。P-catenin是其中最主要的调控因子。请回顾一下所介绍的细胞内可溶性p-catenin 水平受Wnt生长因子调控的相关内容。当Wnt与细胞表面受体结合后,p-catenin可逃避被降解,并在细胞质内聚集,随后迁移至细胞核中,在那里与一组被称为Tcf或Lef 的DNA结合蛋白复合体相结合。两者所形成的异源二聚体还可以继续招募其他核蛋白,形成一个高价的多蛋白复合体,该复合体能够修饰染色体,并激活一系列与干细胞表型相关的靶基因表达(以肠上皮细胞为例)。


美国看病机构爱诺美康介绍,在结肠隐窝组织中,肠上皮干细胞由于受到隐窝底部基质细胞释放的Wnt因子的持续刺激,能够在细胞质内维持高水平的P-catenin表达(图),该蛋白随后可以与细 胞核内的转录因子Tcf4相结合。实际上,干细胞状态的维持依赖于该转录复合体的形成(图7.25)。然而,尚这些干细胞的后代开始向上迁移时,这些子代细胞不再接受Wnt 信号刺激,从而使细胞内P-catenin的水平也急剧降低。其结果是,这些细胞失去了干细胞表型,不再进入细胞周期,转而分化为功能性的肠黏膜上皮细胞。