出国看病:癌症利用细菌治疗的方法

发布日期:2019-01-23

加州大学圣地亚哥分校和麻省理工学院(MIT)的研究人员提出了一种新的合成生物学治疗策略。该方法能够在小鼠病变中连续生产和释放药物,同时限制产生这些药物的工程菌群的大小。这些研究的结果发表在7月20日出版的“自然”杂志上。

加州大学圣地亚哥分校生物工程和生物学教授杰夫·赫斯特(Jeff Hasty)设计了一种临床相关细菌,在肿瘤部位生产抗癌药物,然后自我毁灭并释放药物。然后,研究小组将细菌治疗转移到麻省理工学院的合作者,进行结肠直肠癌转移动物模型的检测。这项新研究提供了一种治疗方法,可以在很小程度上减少对周围细胞的伤害。

Hasty说:“在合成生物学中,针对疾病部位并减少对小的损害是治疗的目标。” Hasty想知道是否可以设计遗传“杀死”循环来控制体内的菌群。这至少减少了细菌的生长。 “我们还希望为病变部位提供有效的治疗负荷。”

为了实现这一目标,Hasty和他的团队允许细菌在肿瘤环境中克隆细菌时以自毁方式同时释放已知的抗癌药物。使用细菌在体内传递抗癌药物是令人兴奋的,因为传统化疗并不总能到达肿瘤的内部区域,细菌可以在那里迁移。重要的是,研究人员观察到,化疗和细菌环产生的基因产物的组合一致地减少了肿瘤的大小。

受限制的植物群

为了观察菌群的动态,研究人员设计了一种定制的微流体装置,在进行动物疾病模型研究之前进行了仔细的测试。与工程设计一致,他们观察到总体增长的成功限制,并促成了编码货物生成和释放的细菌循环。当细菌与驱动治疗剂的基因组装在一起时,该研究证实细菌克隆的同时溶解杀死了人类癌细胞。这是合成生物学中第一个实现这些目标的工程遗传循环。专注于重大疾病的领先医疗服务提供商爱诺美康表示,该论文的主要作者Omar Din是博士。加利福尼亚大学圣地亚哥分校雅各布斯工程与生物工程学院的学生说:“在本文中,我们描述了一个基因环,它编码一个编码小分子的基因,该分子跨越细胞并转向一些基因。菌群生长到一个临界尺寸:数千个细胞,细胞中的这个小分子可以足够高。浓度导致启动子后面基因的大规模转录。

这一分子AHL已知协调了整个细菌克隆的基因表达。一旦开启,该启动子驱动的一些基因也会被激活,包括生成AHL的基因自身。由于这一正反馈,越多AHL积累,生成的AHL越多。由于AHL小到可以在细胞间扩散,打开邻细胞中的启动子,它激活的基因也会大量地生成,导致一种叫做群体感应的现象。细菌利用群体感应来彼此沟通群体的大小,相应调控基因表达。科学家们已广泛利用了细菌的这种自然能力来作为一种工具。

Din利用群体感应作为一种工程工具同步了这些细菌细胞,随后添加了当细菌克隆生长至阈值时引起细胞裂解的一种杀伤基因。在这一大规模的自毁事件后,少数细胞仍然重新定居于克隆,因此菌群的动态是周期性的

寻找合适的药物组合

接下来,研究人员需要寻找细菌传递的合适药物。他们测试了已证实缩小肿瘤的三种不同的治疗蛋白。测试结果显示当组合它们时有效。研究人员将编码这些蛋白的基因与裂解基因一起置于这一回路中。随后他们在HeLa细胞中完成了实验证实生成了足够的蛋白来杀死癌细胞。

研究人员首先将细菌注入到皮下移植肿瘤的小鼠体内。利用这一小鼠模型来显像体内的菌群,观察它们的动态。结果肿瘤体积缩小了。加州大学圣地亚哥分校生物工程学生Tal Danin随后采用了一种更先进的肝转移小鼠模型,将细菌喂给这些小鼠。在利用这一模型测试工程细菌与化疗的组合后,研究人员发现联合治疗相比仅给予任一种治疗延长了小鼠的生存期。研究人员注意到这种新方法并没有治愈任何小鼠。但他们确实发现这种疗法将预期寿命延长了50%,但很难预料如何将其转化至人类。总而言之,这些小鼠实验建立了原理证明:使用合成生物学工具来改造“肿瘤靶向性”细菌在体内传递治疗蛋白。

开发一种策略

专注重大疾病的出国看病服务机构爱诺美康介绍到,这篇Nature新文章显示了利用群体感应来限制菌群生长及释放药物。在以往的4篇Nature文章中,Hasty实验室展示了如何协调一个细菌克隆内部及甚至成千上万互作克隆间的工程细胞振荡。

约翰霍普金斯大学Ludwig中心主任、癌症基因组领域先驱Bert Vogelstein说:“这篇论文描述了一种高度创新的策略利用合成生物学来武装细菌。作者们证实可以利用这些细菌来减慢小鼠体内的肿瘤生长。尽管还需要进一步地研究来使得这种治疗适用于人类,如果我们要更有效地对抗癌症,这是我们迫切需要的一种新的、前瞻性的方法。”

下一步包括调查自然存在于肿瘤中的细菌,然后改造这些细菌在体内使用,利用多种菌株来形成一个治疗团体。

Din说:“此外,我们当前正在调查维持细菌内这种回路的一些方法。由于这一回路生成的蛋白给细菌造成了负担,细菌容易让这些基因突变。此外,选择压力会除去包含这些基因的质粒破坏这一回路。因此,我们未来的研究目标是找到一些策略来稳定细菌中的这些回路元件,减少它们对突变的敏感性。”