Mahvash病的病因为人胰高血糖素受体纯合子 P86S突变

发布日期:2017-06-16

一些由于遗传基因异常导致的疾病与NET的发病率升高有关(表15-6)。每一种疾病都是由一种可能的抑癌基因的缺失引起的。这其中重要的是多发性内分泌肿瘤1型(MEN1),这是一种由于llql3上10号外显子基因缺陷导致的常染色体显性遗传疾病该基因编码610个氣基fe的核蛋白Menin蛋曰。95%?100%的MEN1患者由于甲状旁腺增生会出现甲状旁腺功能亢进,80%?100%发生胰腺神经内分泌肿瘤54%?80%发生垂体腺瘤,27%?36%发生肾上腺腺瘤8%发生支气管类癌,8%发生胸腺类癌,13%?30%的ZES患者出现胃类癌皮肤肿瘤[血管纤维瘤(88%),胶样瘤(72%)]、中枢神经系统肿瘤[脑膜瘤(小于8%)]、平滑肌肿瘤[平滑肌瘤、平滑肌肉瘤(1%?7%)]。


MEN1的患者中,80%--100%患为非功能性胰腺神经内分泌肿瘤(大部分是镜下肿瘤,0%?13%是大的/有症状的肿瘤)在不同的研究中,功能性胰腺神经内分泌肿瘤占20%?80%,54%伴有ZES18%为胰岛素瘤3%为胰高血糖素瘤,3%为VIP瘤,GRF瘤或生长抑素瘤<1%。MEN1多发性内分泌llql3(编码61080%?100%的MEN1发肿瘤综合征I个氨基酸的Menin生pNET(镜下微小肿型(MEN1)蛋白)瘤>,20%?80%(临床非功能性?胃泌素瘤>胰岛素瘤)GI-NET(类癌)胃(13%--30%)支气管1匈腺(编码213个12%--17%出现pNETLindau病氨基酸蛋白)(几乎均为非功能性)编码24850%?10%出现pNET,'s个氨基酸蛋白神主要是十二指肠的生长病[多发性神经纤维瘤蛋白)抑素瘤(通常非功能性)经纤维瘤1罕见胰岛素瘤、胃泌素瘤结节性硬化症9q34(TSCI)(编码较少出现pNET[非功1164个氨基酸的能性和功能性(胰岛素Hamartin蛋白),16瘤、胃泌素瘤)]p13(TSC2)(编码1807个氨基酸的tuberin蛋白)见于20%?25%的ZES患者4%的胰岛素瘤患者在其他胰腺神经内分泌肿瘤患者少见(小于5%)。



三种伴有神经内分泌肿瘤的斑痣性神经错构瘤病为vonHippel-Lindau病(VHL),vonRecklinghaus-en病[1型神经纤维瘤病(NF-1)]以及结节性硬化症(Bourneville'sdisease)(表15-6)。VHL是一?种由染色体3p25区域缺陷所致的常染色体显性遗传疾病,其编码213个氨基酸蛋白并与延伸蛋白家族协同作用作为转录调节因子。除小脑血管母细胞瘤、肾癌及嗜铬细胞瘤以外,10%?17%可发生胰腺神经内分泌肿瘤。尽管已有胰岛素瘤及血管活性肠肽瘤的报道,但绝大多数为非功能性肿瘤。NF-1(vonRecklinghaus?en病)的患者具有位于17qll.2区域染色体的基因缺陷,该基因编码2845个氨基酸蛋白即神经纤维瘤蛋白,在正常细胞中的功能为抑制ras的级联信号通路(第二十章)。多于10%的患者会发生上消化道NET(类癌),特征性的发生于壶腹周围区域(54%)。


由于免疫组化证实含有生长抑素,许多病例被命名为生长抑素瘤,然而肿瘤分泌生长抑素不常见且在临床上罕有导致生长抑素瘤综合征的情况发生。NF-1偶与胰岛素瘤及ZES相关。NF-1占所有发生在十二指肠的生长抑素瘤的48%,壶腹部消化道NET(类癌)的23%。


结节性硬化症由1164个氨基酸蛋白即错构瘤蛋白(TSC1)或1807个氨基酸蛋白即马铃薯球蛋白(TSC2)突变所致(第二十章)。二者在有关磷脂酰肌醇3-激酶及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号级联通路相互作用。少量伴有非功能性及功能性胰腺NET(胰岛素瘤及胃泌素瘤)患者的病例已有报道(表15-6)。Mahvash病与《细胞増生的发生,高胰高血糖素血症以及非功能性胰腺神经内分泌肿瘤的发生有关,其病因为人胰高血糖素受体纯合子P86S突变。


常见癌基因突变(ra.s.myc?fos,src,jun)或常见肿瘤抑制基因(/?53,视网膜母细胞瘤易感基因)在胰腺NET及胃肠道NET(类癌)中不常见到(表15-1)。然而,在高分化胰腺NET中可见频繁(70%)的MDM2,WDM4基因扩增及失活P53通路且在大多数胰腺NET中存在视网膜母细胞瘤通路变化。除这些基因以外,其他在发病机制中可能发挥重要作用的变化包括M?NI基因改变,/>i6/iWTS】肿瘤抑制基因以及DPC4/S/?ac?基;/????原癌基因扩增;转录因子的变化[H〇XC6(消化道类癌)],生长因子及其受体;众多基因的甲基化可能导致其失活;未知肿瘤抑制基因的缺失其他未知的基因获得等(表15-])。


依维莫司,一种mTOR抑制剂,以及舒尼替尼,一种酪氨酸激酶抑制剂(PDGFRVEGFR1,EGFR2,CKIT,FLT3),二者的临床抗肿瘤活性作用支持了mTOR-AKT途径和酪氨酸激酶受体在介导恶性NET生长中发挥着重要作用(特别是胰腺NET)。mTOR通路在胰腺NET生长的重要性可通过单核苷酸多态性(FGFR4-G388R,在成纤维细胞生长因子受体4)影响mTOR抑制剂的选择性及能导致进展期的胰腺NET分期及肝转移的风险显著提高而进一步证实(表14-5)。


比较基因组杂交、全基因组等位基因型研究及单核苷酸多态性分析显示,染色体缺失及染色体获得在胰腺及消化道NET(类癌)常见但在此两类NET有所不同其中一些具有预后意义(表15-5)。突变在M?JV】基因中可能特别重要。93%的胰腺散发型NET(于未患MEN1的患者中)及26%?75%的散发型胃肠神经内分泌肿瘤中可见MEJV]基因位于染色体llql3的杂合性缺失。报道于31%?34%的散发型胃泌素瘤可见M?IV1基因突变。对于散发型胰腺NET发现频繁的基因改变为MEM,出现在44%的患者中此外43%的患者出现由复杂的DAXX(死亡域相关蛋白)转录/染色质重塑的两个亚基的基因编码突变,ATRX(伴a地中海贫血X连锁智力低下综合征)及15%的患者出现mTOR通路改变。


上述分子改变与胰腺神经内分泌肿瘤或胃肠神经内分泌肿瘤(类癌)的肿瘤生长、肿瘤大小、疾病累及范围、侵袭性以及可能的预后预测价值有关(表15-5)。