3种试验性手段来充分利用T细胞的肿瘤细胞杀伤能力

发布日期:2017-06-06

原则生物治疗的目标是操控宿主-肿瘤的相互作用使其利于宿主,这个目标的达成需要在某个优生物剂量下,因此不同于大耐受剂量。作为一种新的治疗门类,生物治疗应和分子靶向药物进行区分,区别点在于很多生物治疗需要部分肿瘤细胞(如沉默基因的再表达或抗原表达)或部分宿主(如免疫效应)的主动反应来达到治疗效果。这可能和定义更窄的抗增殖或凋亡反应形成了对比,而抗增殖和凋亡反应是上文讨论的分子靶向药物的终目标。尽管如此,分子靶向药物和生物治疗的评估和应用策略还是存在很多共性的。


免疫细胞介导治疗肿瘤具有多种逃避免疫系统的方法:①肿瘤常和其来源的正常组织仅有微小的差异;②肿瘤可以下调其主要组织相容性复合体抗原,可有效逃避T细胞识别;③肿瘤向免疫系统的抗原呈递低效;④肿瘤可将自身隐蔽于纤维蛋白保护层内以尽量减少和免疫监视机制的接触;⑤肿瘤可产生一系列可溶性分子,这些分子包含潜在的免疫靶点,从而干扰免疫系统识别肿瘤细胞,还可杀灭或灭活免疫效应细胞。有些细胞产物初始可使免疫反应分化偏离细胞免疫(从Thl应答转变为Th2应答),终导致具备抑制肿瘤及细胞毒功能的T细胞缺失。癌症的治疗会进一步抑制患者的免疫功能。一些新的治疗策略仍处于验证中,以克服这些障碍。

细胞介导免疫免疫系统可在临床发挥有效的抗肿瘤作用的确切证据来源于同种异体骨髓移植。来自供体的过继输人的T细胞在患有肿瘤的宿主体内增殖,将肿瘤识别为异体来源,可以介导显著的抗肿瘤效应(移植物抗肿瘤效应)。出国看病的专家介绍说,目前有3种试验性手段来充分利用T细胞的肿瘤细胞杀伤能力。

1.同种异体T细胞输注:该方法有3种形式,即同种异体骨髓移植、同种异体骨髓移植骨髓恢复后纯化淋巴细胞输注、免疫抑制治疗(非清髓性)后纯化淋巴细胞输注(也被称为微移植)。在每一种形式中,效应细胞都是供体的T细胞,将肿瘤识别为异体来源,这可能是通过次要组织相同性的差异进行识别的。这种治疗的主要风险是发生移植物抗宿主反应,这是由于癌细胞和正常宿主细胞之间差异微小导致的。这种方法在特定的血液系肿瘤中非常有效。

2.自体T细胞输注:在这种方法中,肿瘤患者自身的T细胞被提取,在体外经过一系列处理后重新回输到患者体内。自体T细胞的处理方法主要有3种。第一,肿瘤抗原特异性T细胞可在输注前几周时间内在体外扩增至较大数量。第二,患者的T细胞可在体外短期内通过暴露于抗CD3和抗CD28等多克隆刺激物而激活,然后在回输后通过IL-2等刺激后在宿主体内扩增。这些细胞短期离体可使其克服肿瘤介导的T细胞缺失,这些细胞输送并归巢于疾病部位的能力要优于在体外培养数周的细胞。第三,将下述两种编码基因导入患者部分T细胞中,即同时包含针对肿瘤特异性抗原的T细胞受体和T细胞易化基因,在回输后,使细胞毒性T细胞归巢于表达这种抗原的肿瘤细胞。

3.刺激T细胞免疫的肿瘤疫苗:仅表达于肿瘤内的突变癌基因可作为T细胞杀伤的识别靶点,这一发现极大地扩展了开发肿瘤疫苗的可能性。发现肿瘤细胞的不同点不再困难。但是,目前主要难点在于让肿瘤特异性多肽以一种形式呈递给T细胞。肿瘤本身在其抗原首次暴露于T细胞(预激)时抗原呈递能力很弱。预激好通过专职的抗原呈递细胞(树突细胞)完成。因此,一系列试验性策略的目的就在于用肿瘤相关多肽预激宿主T细胞。粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)等疫苗佐剂可诱导抗原呈递细胞到含有肿瘤抗原的皮肤部位。这种方法已证实可根除滤泡性淋巴瘤的镜下残余病灶并可产生肿瘤特异性T细胞。纯化的抗原呈递细胞脉冲式接触肿瘤、肿瘤细胞膜或特定的肿瘤抗原后可成为肿瘤疫苗。Sipuleucel-T就是这种类型的疫苗,其已被核准用于激素非依赖型前列腺癌的治疗。在这种方法中,患者接受白细胞清除术,从血液中移除单核细胞(其中包括抗原呈递细胞)。这些细胞在实验室中脉冲式接触含有一种前列腺癌常表达的蛋白(前列腺酸性磷酸酶)的抗原融合蛋白,和GM-CSF混合,在细胞成熟后具有更强的将抗原呈递给免疫效应细胞的能力。这些细胞之后回输到患者体内,治疗过程耐受性良好。尽管在临床研究中没有记录到客观的肿瘤缓解证据,但是患者的中位生存期增加了4个月。肿瘤细胞还可以转染吸引抗原呈递细胞的基因。