癌症化学治疗

发布日期:2017-06-04

原则药物的有效性是指,在一定的药物剂量下.它的药物疗效(如抗癌药的肿瘤细胞毒性)与毒性反应的比值。治疗指数指的就是毒性剂量与治疗剂量的分离程度。真正有效的药物有较大的治疗指数,并且药物靶点较多表达于致病组分而不是正常组分。通常来讲,药物对不同组织或细胞类型的毒性受以下因素影响:药物靶点在“敏感”细胞类型的差异化表达以及药物在组分中的不同积累与消除特性。我们目前所使用的化疗药物并不具备理想的特性,它们的靶点同时表达于正常组织与肿瘤组织中。因此,这些药物的治疗指数较窄。


在动物模型中被证明活性后,该抗肿瘤药会被进一步研究,以确定理想的剂型与给药方式。通常会选取两类动物模型进行安全性研究,以确定I期研究的初始计量,研究通常在尚无显著疗效的癌种中进行。对药物较为敏感的动物中用药,刚刚发生可逆毒性剂量的1/10?1/6通常会被选为药物的起始剂量。随后进行药物的剂量爬坡研究,直到可逆毒性发生。剂量限制毒性(DLT)指的是比日常治疗中可接受毒性更大的毒性,大耐受剂量(MTI))比此时的剂量要低。毒性反应的发生与药物的血浆浓度相关。MTD或比MTD稍低的剂量通常被选为II期研究的合适剂量。n期研究通常选取或同一肿瘤的相似人群,以确定药物是否可使肿瘤退缩。[〖期研究中,我们将新药与现有标准治疗进行对比,以研究是否可延长总生存或无病生存。m期研究的结果将为新药的上市提供重要依据。

反应,即肿瘤的缩小,是药物疗效直接的指标。为了达到临床价值,肿瘤的反应要与临床获益相关。Karnofsky较早地米用通过测量肿瘤大小的方法来判断疗效,以决定下一步治疗。部分缓解(PR)通常指肿瘤在二维平面内缩小至少50%;完全缓解(CR)意味着肿瘤的消失。疾病进展(PD)指的是与基线相比增大了25%或出现新发病灶;若不属于上述任一类,则认为疾病稳定。新的评价体系,如RECIST标准,采用了单径线测量,但是通过测量来判断药物作用的意图是相似的。一个有效的化疗药物通常有至少20%?25%的PR率,同时不良反应不应威胁生命,且具可逆性,这样的药物才可在后续的m期研究中与目前的标准方案进行比较。抗肿瘤药物对生活质量的影响也在被量化。肿瘤药物临床研究通常使用毒性分反应性。临床研究在设计时将包含与药物相关的靶点的评价(药代动力学研究)。理想的情况是,我们知道了影响药物靶点的血浆浓度,这样在不需要达到MTD浓度时即可达到疗效。理想的生物剂量与浓度的关系将会成为I期研究与n期早期研究的终点。

无论是传统化疗.还是靶向治疗、激素治疗或生物治疗,有效的癌症药物治疗策略应产生以下两种之一的结果:①可以介导肿瘤细胞死亡,导致肿瘤退缩,以延长生存期或无病生存期;②介导肿瘤细胞分化或休眠,以使其丧失复制潜能或再次获取正常细胞的表型特征。阻断正常细胞分化可能是白血病的重要发病机制。

细胞死亡是一个被密切调节的过程。坏死是由细胞水肿或细胞膜破裂等物理变化所导致的。凋亡是细胞对特定刺激所表现的高度程序化的细胞死亡,个体发育中必要的细胞死亡也属于这一类。化疗药物可以同时导致坏死和凋亡。凋亡具有如下特征:染色质凝聚(产生了凋亡小体),细胞收缩,被周围的间质细胞吞噬且无炎症反应。这个过程被促进死亡的信号转导系统所调节,通常发生在一定损害的积累后,或是通过细胞表面的受体发生反应,例如正在发育的生物体以及正常功能的免疫细胞都是这个过程。通过影响信号转导通路来控制凋亡,是我们理解药物作用的基础.很多治疗策略也是因此制订的。自我吞噬是细胞对损伤的反应,细胞并没有立即死亡,而是将自身异化为复制潜能的丧失。总体来说,肿瘤的治疗就是化疗药物与靶点作用,引发了“瀑布式”的多级效应,而信号终会通过“死刑期”导致细胞死亡,在此期间,死亡信号通路上的蛋白酶、核酸酶以及内源性调节物都会被激活。

靶向药物与化疗药物不同,并不是不加选择地针对大分子靶点,而是调节特定的通路。例如,p210bmw融合蛋白酪氨酸激酶会驱动慢性粒细胞白血病(CML),HER2/neu会刺激部分乳腺癌增殖。这些肿瘤被认为依赖于上述分子而存活。通过这个思路,作用于p210b^bl或HER2/neu的靶向药物改变以这些分子为驱动基因的肿瘤的凋亡“阈值”,而且还不会真正造成如DNA链直接损伤或细胞膜功能改变等分子损伤病变。

尽管研究证实凋亡机制在调节细胞增殖及肿瘤细胞体外行为中起着重要的作用,但是我们不知道化疗药物在体内导致肿瘤死亡是否都可归因为凋亡机制。然而,调节凋亡的分子改变与临床预后密切相关(例如,&泛在某些淋巴瘤中的过表达有着较差的预后;促凋亡分子hi在化疗后卵巢癌的表达预示着较好的预后)。我们还需要对细胞死亡与细胞生存机制更进一步探索以求更好的理解。