Ang2在肿瘤血管生成早期是必需的

发布日期:2017-06-03

肿瘤细胞源性的VEGF启动宿主血管的出芽必须要打破Angl/Tie2信号通路的稳定;这是在经历内皮细胞重塑的过程中由内皮细胞分泌的Ang2实现的。Ang2可与Tie2结合,且Ang2是Angl的竞争抑制因子:在Ang2影响下,已存在的血管对重塑信号更为灵敏,内皮细胞对间质和相关血管周细胞的黏附更少、对VEGF反应更敏感。因此,Ang2在肿瘤血管生成早期是必需的,其可使宿主内皮细胞对血管生成信号更敏感,从而导致血管不稳定。因为肿瘤内皮细胞被Ang2阻断,Angl/Tie2相互作用不再稳定,导致肿瘤血管有漏洞、易出血,内皮细胞与其间质的相互作用也变弱。出芽的血管内皮细胞高表达跨膜蛋白eph- rin-B2和其受体RTK EPH,它们可在血管重塑中与血管生成素共同作用。在胚胎生成中,EPH受体在原始静脉血管的内皮细胞中表达而跨膜配体ephrin-B2 由原始动脉的细胞表达;这种相互表达可调节脉管系统的分化和模式。


许多广泛表达的机体分子在正常和病理血管生成中起重要作用。间质细胞或炎症细胞分泌的促血管生成因子、趋化因子和生长因子,包括bFGF、转化生长因子a (TGF-a)、TNF-cx和IL-8,在新生血管生成中起重要作用。相对于正常内皮细胞,促血管生成的内皮细胞过表达特异的整合素家族成员,其可介导内皮细胞黏附、迁移和存活。特别是整合素〜卩3、和表达可介导内皮细胞的扩散和迁移,并是VEGF和bFGF诱导的血管生成所必需;而VEGF和bFGF可上调内皮细胞的整合素表达。(33整合素与VEGFR2在浆膜上相互作用,促进信号从受体到内皮细胞增殖(通过焦点黏附激酶、src、PI3K和其他信号通路)和存活(通过抑制P53、增加Bd-2/Bax表达比)的信号转导。此外,33与基质金属蛋白酶、可切割细胞外基质蛋白的锌离子依赖蛋白一起形成细胞表面复合体,导致内皮细胞迁移增加和包括VEGF、 bFGF等肝素连接生长因子的释放。内皮细胞黏附分子可被上调(例如,通过VEGF、TNF-a)或下调 (通过TGF-卩);这种调控作用与无序的血流一起,可解释肿瘤血管中的白细胞-内皮细胞较弱的相互作用,这有助于肿瘤细胞逃避免疫监督。

肿瘤中也存在淋巴管,肿瘤淋巴管发育与VEG- FR3和其配体VEGF-C和VEGF-D的表达相关。这些淋巴管在肿瘤细胞转移到局部淋巴结中的作用仍有待阐明。然而,在肺癌、前列腺癌和结肠癌中,VEGF- C的表达水平与肿瘤细胞转移到局部淋巴结相关。