癌细胞更依赖于细胞凋亡途径

发布日期:2017-06-02

肿瘤细胞恶性表型的演变需要获得颠覆细胞凋亡途径的基因改变,促进肿瘤细胞存活和抗肿瘤治疗的遗传改变。然而,癌细胞比正常细胞更容易受靶向凋亡路径干预治疗的影响,因为癌细胞更依赖于细胞凋亡途径。例如,作为t (14.;. 18)易位的结果,Bel-2 的过表达有助于滤泡性淋巴瘤存活。上调的Bd-2表达也在前列腺癌、乳腺癌、肺癌和黑色素瘤中被发现。通过将一些低分子量化合物结合到Bd-2或Bcl-xL疏

水域阻止其与促死亡的仅含BH3的蛋白相结合,已经实现了抗凋亡Bel-2家族成员的靶向作用。这些化合物在实验室纳摩尔浓度时即可抑制抗凋亡蛋白Bel-2和Bel-xL的活性进人临床试验。


靶向死亡受体DR4和DR5的临床前研究表明,重组可溶性人TRAIL或人源化活化DR4或DR5单克隆抗体,可诱导肿瘤细胞凋亡而对正常细胞不起作用。这种选择性的机制可能包括,正常细胞而非肿瘤细胞表达诱饵受体或高表达胞内抑制蛋白(如FLIP.其与caspase-8竞争FADD)。TRAIL诱导的细胞凋亡和化疗药物之间的协同作用已被证明。例如,由于错配修复(MMR)缺陷,一些结肠癌编码突变Bax蛋白而抗TRAIL。然而,通过化疗上调的Bak表达可恢复TRAIL作用而激活线粒体凋亡通路。然而,目前还没有临床研究发现靶向TRAIL路径治疗方法的显著作用。

癌症中多种失调的信号转导通路可促进肿瘤细胞的存活。这些包括PI3K/Akt信号通路的活化,NF-kB转录因子的高表达和基因的表观遗传沉默 (如AR4F-2和这些途径中的每一个都是一个治疗靶标,除了影响癌细胞的增殖或基因表达外,它们还可使癌细胞更容易凋亡而促进与其他化疗药物结合时的协同作用。

一些肿瘤细胞抵抗药物诱导的细胞凋亡是通过其表达一个或多个ATP依赖的ABC家族成员,而这些成员有外排泵介导的多重耐药(MDR)表型。其中的原型,P-糖蛋白(PGP),跨12层膜,有两个ATP结合位点。疏水性药物(如蒽环类和长春花生物碱)进人细胞时可被PGP识别而被排出细胞。大M的临床研究未能证明耐药可通过PGP抑制剂克服。然而,ABC 转运蛋白具有不同的底物特异性,且抑制一个家族成员可能不足以克服MDR表型。因此,逆转PGP介导的耐药性仍在研发中。

细胞(包括癌细胞在内)还可进行其他的死亡机制,包括自噬(溶酶体蛋白酶降解蛋白质和细胞器)和坏死(细胞成分的消化和细胞膜破裂)。坏死通常发生在外部力量作用时,其导致细胞成分的释放,引起炎症和周围组织损伤。虽然坏死被认为是非程序性的,但现有证据表明其至少在某些方面可以是程序性的。肿瘤细胞坏死在细胞死亡各种情况下的确切作用仍待阐明。而除了其在细胞死亡中的作用,自噬可作为一个稳态机制,通过回收细胞来提供必要的能M而促进细胞存活。控制提高细胞存活与导致细胞死亡之间的平衡机制尚未完全阐明。自噬在癌症的发展和存活中扮演了相互冲突的角色。在癌症发生早期,它可以作为一种抑癌因子防止细胞积聚异常蛋白质和细胞器。然而,在已形成的肿瘤中,当受到如化疗的伤害时,它又可以作为癌细胞生存的一种机制。抑制自噬可以提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。我们应更好地了解控制促进存活与诱导死亡的自噬因素,才能了解如何好地将其应用于治疗。