癌基因成瘾和合成致死

发布日期:2017-06-02

癌基因成瘾和合成致死的概念加速了靶向癌基因和肿瘤抑制通路的新药开发。如本章前面和图4-3所概述,癌细胞可以变得对含有激活癌基因的信号通路有依赖性,这会影响增殖(即突变Kras和Braf,过表达Myc基因或活化酪氨酸激酶),DNA修复(BjRCAJ或基因功能丧失),生存(Bcl-2和41 NF-kB过表达),细胞代谢(如发生突变的KRAS增强了葡萄糖的摄取和糖酵解),或血管生成(RCC中针对1"[正-2«的¥£0?产生)。在这种情况下,通路的靶向抑制会导致癌细胞的特异性杀伤。然而,靶向抑癌基因缺陷更加困难,因为突变的靶标通常被删除,且恢复正常功能比抑制异常功能更加困难。


合成致死发生在两个基因中的一个功能丧失对细胞存活的有影响,但这两个基因的功能同时丧失会导致细胞死亡。发现与肿瘤细胞突变的肿瘤抑制通路有合成致死关系的基因,可能靶向这些细胞独特需要的蛋白质(图4-3)。已经确定了几个这样的例子。比如,含突变的Bi?CA〗或BRC42肿瘤抑制基因的细胞(例如,一些乳腺癌和卵巢癌)无法通过同源重组修复DNA损伤。PARP是一个重要的单链断裂(SSB)DNA修复蛋白家族。PARP抑制导致了对或BRCA2缺失癌细胞的选择性杀伤。初步临床试验表明,PARP抑制有一些效果,特别是联合化疗;临床试验正在进行中。合成致死的概念提供了一个基因筛查的框架,用于识别其他涉及已知的肿瘤抑制基因的合成致死组合和研发靶向所依赖通路的创新治疗药物。