癌细胞信号转导通路

发布日期:2017-06-02

影响细胞行为的信号来自相邻的细胞、细胞所在基质、源于远程的激素信号和细胞本身(自分泌信号)。这些信号通常通过激活信号转导通路对接收信号细胞起作用,其终结果是诱导激活的转录因子介导的细胞行为或功能变化,或调动效应装置完成一个新的任务。虽然信号转导通路可以导致各种各样的结果.许多这样的通路依赖于顺序激活不同的蛋白质或糖蛋白和脂或糖脂的串联信号,激活步骤往往涉及增加或去除一个或多个下游目标的磷酸基团。信号转导通路也可以引起其他的化学变化,但起主要作用的是磷酸化与去磷酸化。给蛋白质加人磷酸基团的蛋白质被称为激酶。有两个主要不同类别的激酶;一类作用于酪氨酸残基,另一类作用于丝氨酸/苏氨酸残基。酪氨酸激酶往往在信号转导通路中发挥关键作用,它们可能是受体酪氨酸激酶,或通过对接蛋白与其他细胞表面受体相连。

正常情况下,酪氨酸激酶活性是短暂的.可被蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)逆转。然而,在许多人类癌症中,酪氨酸激酶或下游通路蛋白会被突变、基因扩增或染色体易位而激活。因为这些通路调节细胞增殖、存活、迁移和血管生成,它们已被确定为癌症治疗的重要靶标。


激酶活性的抑制是治疗一些肿瘤的有效方法。表皮生长因子受体基因突变的肺癌患者对厄洛替尼(er- lotinib)和吉非替尼(gefitinib)高度敏感。

巴瘤激酶(ALK)或ROS1易位激活的肺癌对ALK 和ROS1抑制剂克哇替尼(crizotinib)敏感。一个BRAF抑制剂对含BRAF突变的黑色素瘤和甲状腺癌非常有效。靶向BRAF下游蛋白(MEK)对BRAF 突变的黑色素瘤也有效。Janus激酶抑制剂对致病因素JAK2活化引起的骨髓增生异常综合征有作用。靶向一些酪氨酸激酶的伊马替尼(imatinib)对c-AW和BCR基因易位(如慢性髓性白血病)、突变c-Kit (胃肠道间质细胞瘤)或突变的血小板衍生生长因子受体(PDGFR;慢性粒单核细胞白血病)引起的肿瘤有效;BCR-abl第二代抑制剂,达沙替尼(dasatinib)和尼洛替尼(nilotinib)更有效。第三代抑制剂伯舒替尼(bosutinib)对使用其他抑制剂后疾病已经进展的患者有活性,而第三抑制代剂普纳替尼(ponatinib)对其他抑制剂耐药的T315I突变有活性。对大量激酶有抑制作用的索拉非尼(sorafenib )和舒尼替尼(sumtinib)已在一些肿瘤中发现活性,包括肾细胞癌(RCC,两种药物均有活性)、肝细胞癌(索拉非尼)、甲状腺癌(索拉非尼)、胃肠道间质瘤(GIST,舒尼替尼)和胰腺神经内分泌肿瘤(舒尼替尼)。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂对肾癌、胰腺神经内分泌肿瘤和乳腺癌有活性。有效抑制剂及其治疗指征的名单正在迅速增长。这些新的抑制剂已经迎来了一个个性化治疗的新时代。对切除肿瘤的患者进行特定分子变化的检测,依此结果来预测治疗反应和制订临床治疗决策正变得更加常规。

然而,虽然能对慢性粒细胞白血病持续多年长时间地控制,但是没有任何疗法能单独治愈任一种恶性肿瘤。虽然大多数患者终产生耐药,但治愈失败的^原因还没有完全了解。在某些肿瘤中,激酶抑制剂耐1 药性与抑制剂结合的靶激酶获得抑制结合的突变有关。

在这些激酶抑制剂当中有许多是结合腺苷三磷酸&(ATP)的口袋域的竞争性抑制剂。ATP是磷酸化反楚应的磷酸基供体。BCR-ABL激酶在结合ATP的口袋 + 域的突变(如苏氨酸-异亮氨酸突变T315I)可以阻止伊马替尼结合。其他耐药机制包括改变其他信号转导通路,以绕过被抑制途径。随着耐药机制的逐渐明确,克服耐药的合理策略将会出现。此外,许多激酶抑制剂对致癌靶点的特异性比预期的小;毒性相关的激酶脱靶抑制,限制了使用佳的抑制肿瘤相关激酶的剂量。

靶向药物也可用于输送高毒性的化合物。设计二者之间稳定的连接结构是开发有效的偶联物技术的一个重要组成部分。目前批准的抗体-药物偶联物,包括布闰单抗-vedotin,其连接微管毒素甲基澳瑞他汀E (MMAE)的靶向是除霍奇金病和间变性淋巴瘤细胞以外的一些表面CD30抗原阳性的恶性细胞。其链接结构可分裂,使药物扩散出细胞。第二个批准的偶联药物是ADO曲妥珠单-emtansine,其连接的是微管形成抑制剂mertansine和作用于乳腺癌细胞表皮生长因子受体2 (HER2)的曲妥珠单抗。在这种情况下,链接结构是不可分裂的,因此将化疗药物捕获在细胞内。可分裂或不可分裂链接结构各有其理论上的优缺点,但它们都可能将被用于抗体-药物偶联物的未来发展。

另一种提高靶向药物抗肿瘤作用的策略是合理组合使用,将以不同方式杀死细胞的化疗药物按经验组合使用。曲妥珠单抗(一种针对表皮生长因子受体EGFR家族成员HER2的单克隆抗体)联合化疗,对HER2蛋白高表达的乳腺癌和胃癌有显著疗效。该曲妥珠单抗-化疗联合的疗效可以通过与另一种靶向单克隆抗体——帕妥珠单抗的组合而进一步增强,后者阻止HER2受体和其他家族成员(包括HER3在内)形成二聚体。

虽然靶向治疗单独使用无法治愈癌症,但其作为辅助治疗或与其他有效的治疗相结合,已经大大提髙了患者治愈率。例如,抗CD20利妥昔单抗联合化疗使弥漫性大B细胞淋巴瘤的治愈率提高了15K〜 20%。抗HER2曲妥珠单抗联合化疗,使HER2阳性乳腺癌的辅助治疗复发率减少50%。