癌细胞生物学

发布日期:2017-06-02

癌细胞的特征是不受调控的细胞分裂、细胞死亡停滞、组织浸润和具有转移的能力。新生肿物的增长不受调控,但又不浸润组织时称之为良性。恶性肿瘤的特点是增殖不受调控且伴有组织浸润。恶性疾病以其组织起源命名:起源于上皮组织者称之为癌,起源于间叶组织者称之为肉瘤,起源于血液组织者称之为白血病、淋巴瘤和浆细胞病(包括多发性骨髓瘤)。

癌几乎总是由基因改变引起,绝大多数的癌症开始于单一细胞,因此是单克隆起源。然而,随时间推移,在肿瘤内,不同的细胞发生了多种遗传学和表观遗传学的改变,因此癌症具有异质性。异质性导致了大多数癌的治疗非常复杂。这是因为即使大多数癌细胞已被杀死,一小部分癌细胞有可能对治疗耐药而得以存活和增殖。

一小部分癌看起来至少在初主要由重要基因的改变驱动的,这些基因的改变导致细胞的增殖不受控制。如,慢性粒细胞白血病(aW基因)、一半的黑色素瘤基因)、Burkitt淋巴瘤(c-w:yc)、肺腺癌的一些亚型(咕/r、a从、rod和ref基因)。发生改变后能够促进细胞增殖的基因称之为癌基因。癌基因初发现于导致动物肿瘤的病毒的关键序列中,随后发现这些病毒基因在细胞中有着相对应的发挥重要功能的正常序列,这些序列被在宿主间传播的病毒捕获进而发生突变。

但是,绝大多数癌以多基因异常、多步骤发生为W 特征,这些环节导致了细胞增殖和分化的失控并获得 I 某些能力,例如组织浸润、转移和血管形成。这些特性并未出现在癌细胞来源的正常组织中。事实上,正常细胞有大量的防护措施来避免不受控制的増殖和浸润。许多癌经历不断异化的表型的过程,从过度增生、腺瘤、异型增生、原位癌到可转移浸润癌(表4-1)。对大多数癌而言,这些改变经历一个漫长的时间,通常是数年。

在大多数器官,只有原始未分化细胞具备增殖能力,一旦细胞分化成熟和获得功能以后就失去增殖能力。原始细胞的扩增通过受体接收局部环境信号或者血供输送的激素和其他影响因素与宿主的某些功能需求相关联。在没有这些信号的情况下,这些细胞处于静息状态。促使原始细胞处于静息状态的信号还没有被充分了解。这些信号必定来自于外周环境,因为基于观察发现,当再生的肝脏替换被切除的肝脏后即停止增长,以及当外周血细胞数目恢复正常时再生骨髓停止增殖。癌细胞显然已经失去对这种控制的反应,并且不能识别正常情况下其过分生长已超过起源器官占据的微环境。对这种生长调控机制的更深入的研究正在进行中。

细胞增长失控:负增长调节基因的失活(肿瘤抑制基因.即尺6、焯3),止增长调节基因的活性增强(癌基因,比如尺似、M.Vc).导致细胞周期的调控异常和正常检査点的丟失。分化异常:停滞于终末分化前的一个阶段,可能维持干细胞特性,(由于染色体易位的基因产物导致发育程序的转录抑制.经常在白血病观察到).


正常凋亡途径丢失:p53蛋内失活,bcl-2家族成员的活性增力口。这导致了具有癌基因突变和基因组不稳定的细胞的生存,以及允许在肿瘤内克隆的扩增和多样化而不激活细胞死亡通路。

基因组不稳定:DNA修复途径的损伤引起单核苷酸或寡核苷酸的突变(如微卫星不稳定.MIN)•或更常见的染色体不稳定(CIN)导致的非整倍体。这些由焯3、RRCAT2、 DNA错配修复基因、纺锤体检查点的功能缺失所引起s这引起肿瘤内不同细胞积累各种各样的突变,从而导致肿瘤的异质性。

复制衰老的丢失:正常细胞在体外倍增25〜50次后停止分裂,其由Rb、pl61SK4a和p53通路所介导。进一步的复制导致端粒£•失。幸存的细胞通常携带总染色体异常。其与人类癌症有关的证据仍不明确.许多人类癌症表达端粒酶(

对外部增殖抑制信号停止应答:当癌细胞在其起源器官过分增殖时•其对正常存在的停止增殖的信号失去应答。我们对此增殖调控的机制知之甚少。

血管生成增加:肿瘤或基质细胞的促血管生成因子(VEGF、 FGF、IL-8)的基因表达增加或者负调控因子(血管内皮抑制素、肿瘤抑素、血小板反应蛋A)减少导致血管生成增加。

侵袭:细胞-细胞连接(缝隙连接、钙黏蛋卩的丢失和基质金属蛋内酶(MMPs)生成的增加。经常出现的方式是上皮-间质转化(EMT),即黏附的上皮细胞变得更像运动能力增强的成纤维细胞。

转移:肿瘤细胞向淋巴结或远处组织的扩散。受限于肿瘤细胞在新环境的生存能力

免疫逃逸:N1HC I和IT类分子下调,诱导丁细胞耐受,正常树突状细胞和(或)T细胞功能抑制,抗原丢失可变性和克隆异质性,调节性T细胞增加。

细胞代谢的变化:能1代谢由有氧代谢转变为无氧糖代谢。