癌基因有什么样的激活机制?

发布日期:2017-06-01

点突变

出国看病服务机构的专家介绍,点突变是癌基因激活常见的机制。例如,RAS 基因的突变Ki?AS、NiMS)可见于85% 的胰腺癌和45%的结肠癌,且在白血病、肺癌和甲状腺癌中的发生频率也较高,但是在其他类型的肿瘤中较少见。与肿瘤抑制基因中发现的突变多样性(见下述)不同,大多数激活的RAS基因都含有位于12、 13或61密码子的点突变(这些突变可降低RASGT- Pase的活性,导致突变RAS蛋白的结构性激活)。与肿瘤抑制基因相比,癌基因中的突变模式更加局限,这反映了功能增强型突变的发生频率远低于简单使活性丧失的突变。在理论上,使一个基因失活只需要在编码序列中的任何位置引人终止密码子,而激活则需要精确替代那些可能会使编码蛋白质活性增加的碱基视网膜母细胞瘤残余。更重要的是,由于针对特定位置的突变检测比检测一个基因中的随机突变更加容易,因此癌基因突变的特异性为诊断提供了重要机会。

DNA扩增

癌基因激活的第二个机制是DNA序列扩增导致基因产物过表达。这种DNA拷贝数的增加可导致在细胞学水平发现染色体的改变,如果这种多拷贝的DNA再次整合入染色体,则形成均质染色区(homo­geneous staining regions, HSR),如果游离于染色体外,则称双微体(double minutes,dmins)。DNA 扩增可以通过各种细胞遗传学技术确认,例如比较基因组杂交(comparativegenomic hybridization, CGH)或突光原位杂交(fluorescencein situ hybridization, FISH)等利用荧光染料使染色体异常变为可见。另外,以芯片为基础的非细胞遗传学方法目前也可以在很高的分辨率水平发现拷贝数的改变。基于短标签的新一代测序方法近也被用于评价DNA扩增。当这一方法与二代测序相结合,可以提供高的分辨率和检测质量。利用芯片和测序技术,人们可以在全基因组范围搜索增加和缺失的DNA序列,从而精确定位染色体中可能含有对肿瘤发生发展起重要作用的区域。研究发现肿瘤中有大量基因扩增,其中有些基因包括;VJWYC和LMYC,是依据其存在于肿瘤扩增的DNA序列中,且与已知的癌基因同源而鉴定出的。因为扩增的区域常常包含成百上千个碱基对,因此在有些肿瘤中(特别是肉瘤)一个单独的扩增子中可能包括多个癌基因的扩增。事实上,在多种肉瘤及其他肿瘤中已经发现了位于染色体12ql3〜15区域的MDM, GLI,CDK4, SAS基因的同时扩增。细胞基因的扩增常常预示预后较差,例如和NMYC 经常在侵袭性强的乳腺癌和神经母细胞瘤中扩增。

染色体重排

出国看病的专家说,染色体改变可以为肿瘤的遗传改变提供重要线索。人类实体性肿瘤染色体改变,例如癌中发生的染色体改变通常是异质性、复杂的改变,常常由肿瘤上染色体不稳定性(CIN)造成(见下述)。相反,在骨髓和淋巴肿瘤中常见的染色体改变是较简单的DNA易位,例如从一个染色体到另一个染色体臂的相互转换。因此,目前针对血液系统肿瘤已经有许多具体、详细的染色体分析方法。染色体异常的断裂点通常容易发生在癌基因上。表3-2列出了常见的具有代表性的恶性肿瘤染色体改变,以及重排或染色体重排导致的去调控基因的染色体改变。DNA易位在淋巴肿瘤中特别常 0 见,可能是由于这些类型的细胞能够重新排列DNA^来产生抗原受体。事实上.抗原受体基因常常参与易位过程,表明对受体基因重排的不恰当调控可能与疾病的发生相关。以第8号和第14号染色体的互补易位为特征的B细胞淋巴瘤- Burkitt淋巴瘤就是一个有趣的例子。对Burkitt淋巴瘤的分析显示,易位的断裂点发生在8号染色体的JWYC基因或附近,以及14 号染色体的免疫球蛋白重链区域内,从而激活MYC 的转录活性。在恶性肿瘤的发展过程中,通过易位激活増强子虽然并不普遍,但有时会发挥重要作用。除了转录因子和信号转导分子,易位还可能诱导细胞周期调节蛋白或周期蛋白类的蛋白质或细胞死亡调节蛋白的过度表达。

第一个在人类恶性肿瘤中发现的可复制的染色体异常是在CML中发现的费城(Philadelphia)染色体,这一细胞遗传学异常是由位于9号染色体编码酪氨酸激酶的癌基因易位到22号染色体BCR基因附近 (断裂点簇区域)造成的。图3-3展示了产生的易位及其蛋白质产物。易位产生的融合基因表达产物能够激活多条信号转导通路,导致细胞不依赖正常的外源信号生长。伊马替尼(商品名:格列卫),一种特异性阻碍Abl酪氨酸激酶的药物,对CML患者具有显著疗效且副作用较小。人们希望在充分了解其他肿瘤的遗传改变后,也能够根据分子机制进行设计、生产出新一代化学治疗药物。

实体肿瘤的染色体不稳定性。


许多实体肿瘤常常具有异常的染色体个数,即非整倍体;这些染色体也会出现结构性改变,例如易位、缺失和扩增。上述异常被统称为染色体不稳定性(CIN)。正常细胞具有多个细胞周期检查点,必须满足基本的质控要求才能发生之后的事件。有丝分裂检查点需要在允许姐妹染色单体分开之前确认染色体正确附着在纺锤体上,而在某些肿瘤中这种调节机制被改变了。目前CIN的分子基础还不十分清楚,但在很多肿瘤中已经发现多个有丝分裂检查点基因的突变或异常表达,这些改变对有丝分裂检查点的确切作用尚不清楚,有可能与检查点的削弱和过度激活有关。为了保证染色体能够正确地分离.有几百个基因参与有丝分裂检查点和其他细胞过程的调控,因此确认肿瘤中CIN发生的原因可能是一项极其艰巨的任务。不考虑CIN的发生机制,细胞遗传学和分子检测技术已经能够检测肿瘤中存在的染色体变化的数量,并且有些研究发现这些信息对预测预后具有意义。另外,由于有丝分裂检查点对细胞活力非常重要,它可能成为新治疗方法的靶点。